在藥廠設(shè)計(jì)中，原料藥的生產(chǎn)即通過化學(xué)合成、細(xì)菌培養(yǎng)或發(fā)酵提取、天然資源回收，或通過以上工藝的結(jié)合而得到目標(biāo)成分，按照制備工藝分為化學(xué)合成原料藥、發(fā)酵類原料藥和動(dòng)植物提取類原料藥，按照產(chǎn)品特性分為無菌原料藥和非無菌原料藥。下面華盛興邦就談下藥廠設(shè)計(jì)之原料藥工藝流程設(shè)計(jì)。
一、化學(xué)合成原料藥的生產(chǎn)工藝
在藥廠設(shè)計(jì)中，化學(xué)合成是原料藥生產(chǎn)的主要方式之一，通常是起始物料與其他化合物通過若干步驟的化學(xué)反應(yīng)得到特定化學(xué)結(jié)構(gòu)的目標(biāo)產(chǎn)物，如縮合、取代、酰化、氧化還原等；然后再經(jīng)過一步或幾步的精制，如脫色、過濾、重結(jié)晶、干燥等，得到最終的原料藥產(chǎn)品。
化學(xué)合成類原料藥中間體和粗品在無潔凈級(jí)別生產(chǎn)區(qū)生產(chǎn)，而最終成品的精制、干燥和包裝工序通常在 D 級(jí)潔凈區(qū)進(jìn)行。
圖 1為合成類非無菌原料藥生產(chǎn)工藝流程示意圖。
圖1
二、發(fā)酵類原料藥生產(chǎn)工藝
在藥廠設(shè)計(jì)中，發(fā)酵也是原料藥生產(chǎn)工藝的主要方式之一，尤其是抗生素類原料藥，如青霉素類、頭孢類等，通常是通過發(fā)酵和化學(xué)合成的半合成方式得到的。此類生產(chǎn)工藝首先通過生物發(fā)酵得到目標(biāo)化合物的主要結(jié)構(gòu)，例如青霉素的β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)，然后再進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，得到最終目標(biāo)化合物，最后再經(jīng)過精制如重結(jié)晶得到最終原料藥。發(fā)酵過程一般需要經(jīng)過菌種接種、發(fā)酵培養(yǎng)、過濾、反應(yīng)、精制等步驟。
圖2為發(fā)酵與合成結(jié)合的原料藥生產(chǎn)工藝示意圖。
圖2
三、動(dòng)植物提取類原料藥生產(chǎn)工藝
自然界是天然的化合物寶庫(kù)，動(dòng)物或植物通過新陳代謝，產(chǎn)生了許多僅靠目前的合成手段無法實(shí)現(xiàn)卻對(duì)治療疾病有重大意義的化合物，因此動(dòng)植物提取是獲取目標(biāo)化合物的重要方式，也是生產(chǎn)原料藥的主要方式之一。如治療瘧疾的青蒿素，從動(dòng)物內(nèi)臟中提取得到的用于治療心血管疾病的肝素等。
近年來，通過從動(dòng)植物組織中提取得到生產(chǎn)原料藥的高級(jí)中間體，再通過一定的化學(xué)合成和結(jié)構(gòu)優(yōu)化，最終得到目標(biāo)化合物，這樣不僅能大幅提高其療效，還能進(jìn)一步地減少其毒副作用。例如抗癌藥物喜樹堿，通過進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)修飾，得到選擇性更好，毒副作用更小的鹽酸伊立替康、拓?fù)涮婵档人幬铩?/span>
在藥廠設(shè)計(jì)中，一般來說，動(dòng)植物提取類原料藥的生產(chǎn)工藝分為 4 個(gè)部分，即原材料的前處理、提取、結(jié)構(gòu)修飾和精制。
三、無菌原料藥生產(chǎn)工藝
按產(chǎn)品的微生物水平和目標(biāo)劑型，原料藥分為無菌原料藥和非無菌原料藥。無菌原料藥又分為最終滅菌的無菌原料藥和非最終滅菌的無菌原料藥，但由于原料藥大多對(duì)高溫高熱、高濕高壓、輻射等敏感，采用最終滅菌的無菌原料藥很少。目前非最終滅菌的無菌原料藥通常是將產(chǎn)品最后一步精制成鹽或與除菌工藝相結(jié)合，采用預(yù)過濾加兩級(jí) 0.22μm 的除菌過濾實(shí)現(xiàn)最終產(chǎn)品無菌的。經(jīng)過除菌過濾后的藥液通常采用結(jié)晶、冷凍或噴霧干燥的方式得到最終的無菌原料藥產(chǎn)品。
無菌原料藥前段生產(chǎn)工藝根據(jù)活性成分獲取來源，在上述中分別進(jìn)行了介紹，
以下將從粗品處理開始介紹無菌原料藥生產(chǎn)工藝。對(duì)于藥廠設(shè)計(jì)來說，在傳統(tǒng)的無菌原料藥生產(chǎn)中，粗品的溶解、脫色在 C 級(jí)潔凈區(qū)進(jìn)行，除菌過濾、結(jié)晶、離心/過濾、干燥、粉碎、混合、分裝是在 B 級(jí)潔凈區(qū)加A級(jí)層流環(huán)境下進(jìn)行。目前，無菌原料藥越來越多地采用密閉系統(tǒng)裝備，降低了無菌操作過程污染風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)降低了生產(chǎn)過程對(duì)外界環(huán)境潔凈級(jí)別的要求。
圖3為無菌原料藥生產(chǎn)工藝流程示意圖。
圖3