在藥廠設(shè)計(jì)中，原料藥的生產(chǎn)即通過(guò)化學(xué)合成、細(xì)菌培養(yǎng)或發(fā)酵提取、天然資源回收，或通過(guò)以上工藝的結(jié)合而得到目標(biāo)成分，按照制備工藝分為化學(xué)合成原料藥、發(fā)酵類原料藥和動(dòng)植物提取類原料藥，按照產(chǎn)品特性分為無(wú)菌原料藥和非無(wú)菌原料藥。下面華盛興邦就談下藥廠設(shè)計(jì)之原料藥工藝流程設(shè)計(jì)。
一、化學(xué)合成原料藥的生產(chǎn)工藝
在藥廠設(shè)計(jì)中，化學(xué)合成是原料藥生產(chǎn)的主要方式之一，通常是起始物料與其他化合物通過(guò)若干步驟的化學(xué)反應(yīng)得到特定化學(xué)結(jié)構(gòu)的目標(biāo)產(chǎn)物，如縮合、取代、酰化、氧化還原等；然后再經(jīng)過(guò)一步或幾步的精制，如脫色、過(guò)濾、重結(jié)晶、干燥等，得到最終的原料藥產(chǎn)品。
化學(xué)合成類原料藥中間體和粗品在無(wú)潔凈級(jí)別生產(chǎn)區(qū)生產(chǎn)，而最終成品的精制、干燥和包裝工序通常在 D 級(jí)潔凈區(qū)進(jìn)行。
圖 1為合成類非無(wú)菌原料藥生產(chǎn)工藝流程示意圖。
圖1
二、發(fā)酵類原料藥生產(chǎn)工藝
在藥廠設(shè)計(jì)中，發(fā)酵也是原料藥生產(chǎn)工藝的主要方式之一，尤其是抗生素類原料藥，如青霉素類、頭孢類等，通常是通過(guò)發(fā)酵和化學(xué)合成的半合成方式得到的。此類生產(chǎn)工藝首先通過(guò)生物發(fā)酵得到目標(biāo)化合物的主要結(jié)構(gòu)，例如青霉素的β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)，然后再進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，得到最終目標(biāo)化合物，最后再經(jīng)過(guò)精制如重結(jié)晶得到最終原料藥。發(fā)酵過(guò)程一般需要經(jīng)過(guò)菌種接種、發(fā)酵培養(yǎng)、過(guò)濾、反應(yīng)、精制等步驟。
圖2為發(fā)酵與合成結(jié)合的原料藥生產(chǎn)工藝示意圖。
圖2
三、動(dòng)植物提取類原料藥生產(chǎn)工藝
自然界是天然的化合物寶庫(kù)，動(dòng)物或植物通過(guò)新陳代謝，產(chǎn)生了許多僅靠目前的合成手段無(wú)法實(shí)現(xiàn)卻對(duì)治療疾病有重大意義的化合物，因此動(dòng)植物提取是獲取目標(biāo)化合物的重要方式，也是生產(chǎn)原料藥的主要方式之一。如治療瘧疾的青蒿素，從動(dòng)物內(nèi)臟中提取得到的用于治療心血管疾病的肝素等。
近年來(lái)，通過(guò)從動(dòng)植物組織中提取得到生產(chǎn)原料藥的高級(jí)中間體，再通過(guò)一定的化學(xué)合成和結(jié)構(gòu)優(yōu)化，最終得到目標(biāo)化合物，這樣不僅能大幅提高其療效，還能進(jìn)一步地減少其毒副作用。例如抗癌藥物喜樹堿，通過(guò)進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)修飾，得到選擇性更好，毒副作用更小的鹽酸伊立替康、拓?fù)涮婵档人幬铩?/span>
在藥廠設(shè)計(jì)中，一般來(lái)說(shuō)，動(dòng)植物提取類原料藥的生產(chǎn)工藝分為 4 個(gè)部分，即原材料的前處理、提取、結(jié)構(gòu)修飾和精制。
三、無(wú)菌原料藥生產(chǎn)工藝
按產(chǎn)品的微生物水平和目標(biāo)劑型，原料藥分為無(wú)菌原料藥和非無(wú)菌原料藥。無(wú)菌原料藥又分為最終滅菌的無(wú)菌原料藥和非最終滅菌的無(wú)菌原料藥，但由于原料藥大多對(duì)高溫高熱、高濕高壓、輻射等敏感，采用最終滅菌的無(wú)菌原料藥很少。目前非最終滅菌的無(wú)菌原料藥通常是將產(chǎn)品最后一步精制成鹽或與除菌工藝相結(jié)合，采用預(yù)過(guò)濾加兩級(jí) 0.22μm 的除菌過(guò)濾實(shí)現(xiàn)最終產(chǎn)品無(wú)菌的。經(jīng)過(guò)除菌過(guò)濾后的藥液通常采用結(jié)晶、冷凍或噴霧干燥的方式得到最終的無(wú)菌原料藥產(chǎn)品。
無(wú)菌原料藥前段生產(chǎn)工藝根據(jù)活性成分獲取來(lái)源，在上述中分別進(jìn)行了介紹，
以下將從粗品處理開始介紹無(wú)菌原料藥生產(chǎn)工藝。對(duì)于藥廠設(shè)計(jì)來(lái)說(shuō)，在傳統(tǒng)的無(wú)菌原料藥生產(chǎn)中，粗品的溶解、脫色在 C 級(jí)潔凈區(qū)進(jìn)行，除菌過(guò)濾、結(jié)晶、離心/過(guò)濾、干燥、粉碎、混合、分裝是在 B 級(jí)潔凈區(qū)加A級(jí)層流環(huán)境下進(jìn)行。目前，無(wú)菌原料藥越來(lái)越多地采用密閉系統(tǒng)裝備，降低了無(wú)菌操作過(guò)程污染風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)降低了生產(chǎn)過(guò)程對(duì)外界環(huán)境潔凈級(jí)別的要求。
圖3為無(wú)菌原料藥生產(chǎn)工藝流程示意圖。
圖3